Потенцирование неспецифической иммунологической памяти для индукции противоинфекционной резистентности

Инфекционные заболевания сельскохозяйственных животных – одна из наиболее актуальных проблем современного животноводства. Повсеместно используемая специфическая вакцинопрофилактика далеко не всегда эффективна из-за генетической вариабельности и мутационной изменчивости антигенов возбудителя («антигенный дрейф»), широкой распространенности смешанных полиэтиологических инфекций, гетерогенности иммунного ответа и сниженной иммунорезистентности. Современные специфические вакцины направлены на протекцию против определенного патогена (или в случае мультивалентности) – против нескольких конкретных патогенов и основаны на индукции долговременного адаптивного, т.е. антиген-специфического иммунитета, обусловленного формированием Ти B-клеток памяти. В последнее десятилетие установлено, что вакцины, содержащие микроорганизмы, такие как БЦЖ, обеспечивают устойчивость не только в отношении специфического патогена (например, в случае БЦЖ – против M. tuberculosis), но и в отношении широкого круга других возбудителей. Основным механизмом этой широкой гетерологической устойчивости является повышенная реактивность клеток врожденной иммунной системы, в первую очередь моноцитов-макрофагов. В ответ на первичный стимул (тренинг) эти клетки претерпевают ряд эпигенетических и метаболических перестроек, сенсибилизируются и, сталкиваясь со вторым стимулом (с тем же или другим возбудителем), обеспечивают долговременную протекцию против множества вирусных и бактериальных инфекций. В формировании неспецифической или «тренированной» иммунологической памяти (НИП) важная роль принадлежит метаболитам мевалонатного метаболического пути. В настоящей работе в экспериментах in vitro и in vivo верифицирована гипотеза о способности ингибитора фарнезилпирофосфатсинтазы – аминобисфосфоната (блокатора мевалонатного пути на уровне фарнезилпирофосфата) – потенцировать БЦЖ-индуцированную НИП. Установлено, что аминобисфосфонат золедронат индуцирует в моноцитах фенотип НИП и вызывает неспецифическую протекцию в отношении стафилококковой инфекции у мышей. Кроме того, золедронат значительно усиливает БЦЖ-индуцированную НИП, вызывая синергичный протективный эффект. Обнаруженный нами феномен потенцированной НИП может лечь в основу создания принципиально новых мощных универсальных вакцин.

1. Karmacharya D., Herrero-García G., Luitel B., Rajbhandari R., Balseiro A. Shared infections at the wildlife–livestock interface and their impact on public health, economy, and biodiversity // Animal Frontiers. 2024. N 14. P. 20–29. DOI: org/10.1093/af/vfad067.

2. Глотов А.Г., Глотова Т.И., Родин И.А., Кощаев А.Г. Вирусные и бактериальные болезни крупного рогатого скота при интенсивном ведении молочного животноводства: монография. Краснодар: Кубанский ГАУ, 2019. 487 с.

3. Мурленков Н.В. Проблемы и факторы развития антибиотикорезистентности в сельском хозяйстве // Биология в сельском хозяйстве. 2019. № 4 (25). С. 11–14.

4. Gaudino M., Nagamine B., Ducatez M.F., Meyer G. Understanding the mechanisms of viral and bacterial coinfections in bovine respiratory disease: a comprehensive literature review of experimental evidence // Veterinary Research. 2022. N 53. P. 70. DOI: 10.1186/s13567-02201086-1.

5. Augustyniak A., Pomorska-Mól M. Vaccination Failures in Pigs – The Impact of Chosen Factors on the Immunisation Efficacy // Vaccines. 2023. N 11 (2). P. 2–22. DOI: 10.3390/ vaccines11020230.

6. Chen J., Gao L., Wu X., Fan Y., Liu M., Peng L., Song J., Li B., Liu A., Bao F. BCG-induced trained immunity: history, mechanisms and potential applications // Journal of Translational Medicine. 2023. N 21 (1). P. 106. DOI: 10.1186/ s12967-023-03944-8.

7. Covián C., Fernández-Fierro A., Díaz F.E., Vas quez A.E., Lay M.K., Riedel C.A., González P.A., Bueno S.M., Kalergis A.M. BCG-Induced Cross-Protection and Development of Trained Immunity: Implication for Vaccine Design // Frontiers in Immunology. 2019. N 10. P. 2806. DOI: 10.3389/fimmu.2019.02806.

8. Bekkering S., Domínguez-Andrés J., Joosten L.A.B., Riksen N.P., Netea M.G. Trained Immunity: Reprogramming Innate Immunity in Health and Disease // Annual Review of Immunology. 2021. N 39. P. 667–693. DOI: 10.1146/annurev-immunol-102119-073855.

9. Bekkering S., Arts R.J.W., Novakovic B., Kourtzelis I., C. van der Heijden C.D.C., Li Y., Popa C.D., Horst R.T., J. van Tuijl, Netea-Maier R.T, L. van de Veerdonk F., Chavakis T., Joosten L.A.B., M. van der Meer J.W., Stunnenberg H., Riksen N.l.P., Netea M.G. Metabolic induction of trained immunity through the mevalonate pathway // Cell. 2018. N 172 (1-2). P. 135–146. DOI: 10.1016/j.cell.2017.11.025.

10. Лыков А.П., Белогородцев С.Н., Немкова Е.К., Ветлугина А., Терехова Т.М., Шварц Я.Ш. Влияние мевалоната, золедроната и БЦЖ-индукции на фенотип моноцитов/макрофагов // Сибирский научный медицинский журнал. 2023. № 43 (3). С. 57–63.

11. Mulder W.J.M., Ochando J., Joosten L.A.B., Fayad Z.A., Netea M.G. Therapeutic targeting of trained immunity // Nature Reviews Drug Discovery. 2019. N 18 (7). P. 553–566. DOI: 10.1038/s41573-019-0025-4.

12. Palgen J.L., Feraoun Y., Dzangué-Tchoupou G., Joly C., Martinon F., le Grand R., Beignon A.S. Optimize prime/boost vaccine strategies: trained immunity as a new player in the game // Frontiers in Immunology. 2021. N 12. P. 612747. DOI: 10.3389/fmmu.2021.612747.